对阿来替尼和色瑞替尼耐药也有疗效！首款国产二代ALK抑制剂大放异彩！
在肺癌患者中，间变性淋巴瘤激酶基因（ALK)阳性的发生率约为5%。虽然ALK阳性的发生率不高，但其治疗效果显著，又称“钻石突变”。
克唑替尼是第一个被批准的ALK抑制剂，然而，大多数接受克唑替尼治疗的患者在1年内会产生耐药性，此外，大约50%接受克唑替尼治疗的患者由于药物穿透性差或获得性耐药出现脑转移。
目前，色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼这三种二代ALK抑制剂已经获批，用于治疗克唑替尼耐药后的ALK阳性肺癌患者。
恩沙替尼是我国自行研发的二代ALK抑制剂，可有效抑制野生型ALK和最常见的克唑替尼耐药突变，包括F1174、C1156Y、G1269A、L1196M、S1206R和T1151。值得注意的是，F1174和C1156Y是对第二代ALK抑制剂的获得性耐药突变。
通用名：Ensartinib（恩沙替尼）
研发代号：X-396
靶点：ALK
厂家：贝达药业
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
推荐剂量：每次225mg，每日一次
在一项Ⅰ期临床试验中，恩沙替尼对14例ALK阳性NSCLC中国患者中的9例(64%)患者产生了确定的客观反应，并确定了将恩沙替尼每日一次，每次225 mg作为推荐的Ⅱ期临床试验剂量。
近日，国际顶级医学刊物《柳叶刀-呼吸医学》发表了ALK抑制剂恩沙替尼用于中国患者的Ⅱ期临床数据。
该研究的目的是评估恩沙替尼在克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。研究还探讨了恩沙替尼疗效与克唑替尼耐药突变之间的关系。
本次研究为单臂、开放标签的Ⅱ期研究，是由广州中山大学肿瘤医院张力教授牵头组织，国内共27家医院参与。
所有患者接受恩沙替尼（每日一次，每次225mg）治疗。本次试验主要观察终点为客观反应率（ORR），次要观察终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。
入组患者的人群特征为：中位年龄52岁；男性患者占52%，女性患者占48%；从未吸烟患者占30%，以前吸烟患者占30%；ECOG评分为0（16%）或1（82%）或2（2%）；肿瘤组织学为腺癌（96%）或鳞癌（2%）或混合型（2%）；肿瘤转移部位为肝（21%）或脑（62%）或淋巴结（73%）或骨（47%）或其他（51%）；之前接受过脑部放疗的患者占38%；疾病分期为Ⅲb期（3%）或Ⅳ期（97%）；54%的患者之前接受过化疗。
图注：恩沙替尼ALK阳性非小细胞肺癌Ⅱ期临床中国患者人群特征
在147名接受过至少一次基线后肿瘤评估的患者中，121名患者的肿瘤负担较基线时有所减轻。可评估患者的ORR为52%，DCR为93%，首次反应的中位时间为1.3个月。
图注：恩沙替尼ALK阳性非小细胞肺癌Ⅱ期临床中国患者反应率数据
可评估患者的中位PFS为9.6个月，中位OS尚未达到。
图注：恩沙替尼ALK阳性非小细胞肺癌Ⅱ期临床中国无进展生存期数据
在有脑转移的患者中，所有患者的颅内ORR为70%，颅内DCR为98%，首次颅内反应的中位时间为1.3个月，中位颅内反应持续时间为8.6个月。
两组患者（未经脑部放疗治疗 VS 脑补放疗经治）的颅内ORR为88% VS 66%，颅内DCR为100% VS 97%，首次颅内反应的中位时间为1.4个月 VS 1.3个月，中位颅内反应持续时间为NR（not reached 未达到） VS 8.4个月。
图注：恩沙替尼ALK阳性非小细胞肺癌Ⅱ期临床中国患者颅内反应率数据
本临床结果显示：恩沙替尼对二次突变的总体ORR为44%（20/45），其中对二代共有耐药突变位点G1202R的ORR为33%，对阿来替尼常见耐药位点I1171T/S的ORR为50%，对色瑞替尼常见耐药位点F1174L/V的ORR为71%。提示恩沙替尼对二代耐药位点仍有一定的疗效。
图注：恩沙替尼对不同突变类型及突变位点的反应率数据
恩沙替尼最常见的不良反应有：皮疹（56%）、丙氨酸转氨酶增加（46%）、天冬氨酸转氨酶增加（41%）、肌酸酐增加（19%）、瘙痒（18%）、便秘（18%）、面部水肿（16%）、呕吐（11%）、γ-谷氨酰转移酶增加（11%）、恶心（10%）、肌酸磷酸激酶增加（10%）、贫血（9%）、周围性水肿（9%）、血清淀粉酶升高（8%）、潜隐血（8%）、碱性磷酸酶增加（6%）。
恩沙替尼最常见的3~4级不良反应有：皮疹（6%）、丙氨酸转氨酶增加（6%）、面部水肿（4%）、天冬氨酸转氨酶增加（3%）、γ-谷氨酰转移酶增加（1%）、周围性水肿（1%）、血清淀粉酶升高（1%）。
图注：恩沙替尼ALK阳性非小细胞肺癌Ⅱ期临床中国患者的不良反应数据
该研究明确了恩沙替尼良好的疗效及安全性，且恩沙替尼对几种继发性ALK突变具有独特的活性，包括常见的色瑞替尼耐药突变和阿来替尼耐药突变，尽管这一发现还有待进一步研究，但它表明恩沙替尼可以扩大可用的第二代ALK抑制剂活性谱，这对序贯治疗策略很重要。
该研究结果已经接受了国家药品监督管理局的数据核查，有望在2020年成功上市，为ALK阳性肺癌患者提供新的治疗选择。同时，一项恩沙替尼的全球随机Ⅲ期临床试验正在进行中，期待它为我们带来更好的消息！
参考资料：
https://www.thelancet.com
【重要提示】本公号【全球好药资讯】所有文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！